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作者:張思瑋 來源:中國科學報 發布時間:2019/2/11 8:14:28
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線粒體不穩定致高賴氨酸血癥

 

本報記者 張思瑋

高賴氨酸血癥是一種罕見的遺傳性氨基酸代謝病,臨床上只能用價格不菲的串聯質譜等技術才能得以確診。

“但多數患者都經歷過誤診,確診年齡多集中在5~10歲。”北京兒童醫院教授李巍向《中國科學報》表示,高賴氨酸血癥可分為I型和Ⅱ型。通常I型患者的臨床癥狀并不明顯,僅僅是血液中賴氨酸濃度偏高;而Ⅱ型患者血液中除了賴氨酸濃度升高,還伴有酵母氨酸濃度增高,患者會表現出嚴重的神經損傷和發育遲緩,多數患者在成年之前便死亡。

遺憾的是,截至目前,臨床上對于Ⅱ型高賴氨酸血癥尚無有效的治療方法,只能給患者食用不含賴氨酸的食物。

歷經幾十年的研究,科學家們終于搞清楚了高賴氨酸癥的致病基因,也比較清楚地了解到人體內的賴氨酸主要降解途徑——酵母氨酸途徑如何工作。但卻對于高賴氨酸血癥發病機理“一頭霧水”。

為此,云南大學/中國科學院遺傳與發育生物學研究所楊崇林實驗室和遺傳發育所郭偉翔實驗室以經典模式生物秀麗線蟲和小鼠進行基礎研究,發現了賴氨酸代謝產物酵母氨酸累積破壞線粒體穩態并影響發育,從而闡明了人類高賴氨酸血癥發病機理。相關論文于近日發表在The Journal of Cell Biology期刊上。

以秀麗線蟲模型作為突破口

細胞是生命活動的基本結構單位和功能單位,細胞的生理活動需要能量維持,而生命體的能量主要以三磷酸腺苷(ATP)為載體,線粒體就是動物細胞合成ATP的主要場所。

此外,線粒體還是代謝的重要場所,三羧酸循環、脂肪酸的β-氧化、血紅素的合成以及某些氨基酸的代謝等都在線粒體內進行。同時,線粒體還控制著動物細胞凋亡的起始,中國科學院外籍院士王曉東等研究發現,細胞色素C從線粒體釋放到細胞質,從而激活凋亡程序。所以,保持線粒體的穩定對細胞的生理功能至關重要,而目前,人們對于線粒體內氨基酸代謝紊亂對線粒體穩態的影響卻知之甚少。

“我們想知道,氨基酸代謝紊亂影響線粒體穩態的機制是什么。”楊崇林告訴《中國科學報》,自己的實驗室是一個以秀麗線蟲為模式研究細胞器穩態調控機制的實驗室。

秀麗線蟲是一種非常經典和重要的模式生物,早在上世紀60年代英國科學家悉尼·布倫納開始將秀麗線蟲作為模式生物,以之為模式的研究涉及個體發育、細胞凋亡、RNA干擾、綠色熒光蛋白標記等多個領域,產生了3次諾貝爾獎。

科学新闻 線蟲作為模式生物具有很多優勢:成蟲體長1毫米,以大腸桿菌為食,一個世代三天左右,易于在實驗室培養;身體幾乎透明,便于在顯微鏡下觀察,絕大部分個體為雌雄同體,自體受精,這樣可以保證遺傳背景的一致性,同時又有千分之一的概率產生雄性,這樣又可以用來和雌雄同體線蟲雜交,便于遺傳學操作。

細胞水平闡明機理

為此,楊崇林實驗室構建了一個線蟲株,用綠色熒光蛋白標記線蟲表皮細胞內的線粒體,這樣就可以在熒光顯微鏡下觀察線粒體的形態。線粒體的形狀變化很大,有管狀、棒狀、分枝狀、球狀等,低倍鏡下呈網狀或線狀。野生型線蟲表皮內的線粒體呈管狀。通過遺傳學篩選,該研究團隊篩選出多個線粒體形狀改變的突變體。進一步的研究發現,其中兩個突變體影響的是同一個基因,該基因編碼的蛋白質與人類α-氨基半醛合酶(α-aminoadipic semialdehyde synthase, AASS)同源。所以研究組將該基因命名為aass-1。

據中國科學院遺傳與發育生物學研究所助理研究員荊玉棟介紹,AASS是賴氨酸代謝通路中的雙功能酶,N端是賴氨酸-酮戊二酸還原酶(LKR)結構域,C端是酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域。這兩個突變體中aass-1基因發生了功能缺失突變,而且突變位點都在C端的酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域。

“在aass-1突變體中,線粒體中的賴氨酸代謝產物酵母氨酸產生累積,從而破壞了線粒體的動態和功能,最終導致線蟲生長受阻。在小鼠模型中,線粒體內酵母氨酸氧化缺陷會造成肝臟內線粒體的損傷,導致小鼠生長遲緩和過早死亡。”荊玉棟對《中國科學報》說。

“這就在細胞水平闡明了人類高賴氨酸血癥發病機理。”楊崇林認為,此次發現將有助于對高賴氨酸血癥的診斷和分型。

期待更進一步研究

科学新闻 為探索高賴氨酸血癥的治療策略,實驗室利用上述突變體進行了抑制篩選,獲得了多個突變體并克隆了相應基因。研究發現抑制賴氨酸-酮戊二酸還原酶(LRK)、抑制向線粒體的賴氨酸或谷氨酸運輸、抑制線粒體谷氨酸脫氫酶或異檸檬酸脫氫酶均可以抑制aass-1突變體中酵母氨酸的產生,從而使線粒體恢復正常。這就為Ⅱ型高賴氨酸血癥的治療提供了重要的理論依據和治療思路。

談到未來如何圍繞高賴氨酸血癥開展研究工作,楊崇林表示:第一,針對抑制篩選發現的若干靶點,將篩選對應的抑制性小分子化合物,探索高賴氨酸血癥的治療;第二,基于篩選到的其他一些影響線粒體形態和氨基酸代謝的突變體,進行深入研究,以闡明影響這些突變體的基因的功能;第三,將對模型小鼠的肝細胞進行深入分析,還將研究神經細胞的異常變化以及對神經發育的影響。

采訪中,郭偉翔告訴《中國科學報》,此次研究,兩個實驗室取長補短,合作共贏,實現了一加一大于二的效果。“楊崇林老師的實驗室以秀麗線蟲和培養動物細胞為模式,研究線粒體穩態的調控機制。而我的實驗室主要以小鼠為模式進行研究,具有豐富經驗。”

相關論文信息:DOI:10.1083/jcb.201807204

《中國科學報》 (2019-02-11 第5版 醫藥健康)
 
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